2019年7月藥物快訊——幫助您及時把握藥物研發動態

2019-08-31 13:45:53

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AIDS

  • 2019年7月8日,默克與Idenix Pharmaceuticals發現新的HIV-1逆轉錄酶/核糖核酸酶H抑制劑

  • 2019年7月26日,研究者使用奈米通道裝置釋放抗HIV藥物cabotegravir


腫瘤

  • 2019年7月22日,甘李藥業披露新的E3泛素-蛋白連線酶Mdm2抑制劑

  • 2019年7月18日,Regorafenib的臨床II期REACHIN研究公佈了基於腫瘤位置的探索性分析結果


藥物設計與藥物釋放技術

  • 2019年7月24日,研究者發表一種不需要免疫抑制的胰島細胞移植裝置


胃腸道疾病

  • 2019年7月29日,Seal Rock Therapeutics公司發表MAP3K5抑制劑專利

  • 2019年7月25日,口服抗CD3(OKT-3)引起潰瘍性結腸炎患者的免疫學變化


感染

  • 2019年7月11日,羅氏發表乙肝病毒cccDNA生成抑制劑


神經系統疾病

  • 2019年7月30日,masitinib能使肌萎縮側索硬化症患者獲益


精神類疾病

  • 2019年7月9日,Lundbeck 公司發現新的磷酸二酯酶PDE1抑制劑


呼吸系統疾病

  • 2019年7月31日,基因泰克和羅氏發現新的JAK抑制劑或用於治療哮喘

  • 2019年7月8日,新型nemiralisib吸入製劑的藥代動力學和安全性研究


AIDS

2019年7月8日,默克與Idenix Pharmaceuticals發現新的HIV-1逆轉錄酶/核糖核酸酶H抑制劑

默克公司和Idenix Pharmaceuticals公司發表了一系列氘代化合物,作為HIV-1逆轉錄酶/核糖核酸酶H抑制劑,有望用於治療HIV-1感染。代表化合物在病毒動力學GFP報告檢測中,在HIV-1(H9/IIIB株)感染的MT4-gag-GFP報告細胞中抑制了HIV-1的複製(IC50 = 0.2 nM,10%正常人血清中),且在CellTiter-Glo熒光測試中,表現出較低的細胞毒性(CC50 > 42 cM)。(詳見專利US 2019185508)。

圖為專利US 2019185508中代表化合物的結構


2019年7月26日,研究者使用奈米通道裝置釋放抗HIV藥物cabotegravir

ViiV Healthcare公司的HIV-1藥物cabotegravir(CAB)與rilpivirine的聯合療法正在等待美國FDA的批准。其中,注射方案的CAB和rilpivirine聯合療法為每月注射一次,另有口服CAB與口服rilpivirine的聯合療法也提交了NDA申請。同時,cabotegravir的注射劑正在開發用於HIV-1的暴露前預防(PrEP)。與注射相比,持續給藥或將是一個更好的方案。為此,科學家們設計了一種奈米通道給藥的皮下可植入裝置(nDI),能夠持續給藥長達3個月。這項研究是由休斯敦衛理公會研究所和蒙特雷醫學與健康學院進行的。研究人員採用凍幹法制備了2-羥丙基-環糊精-CAB(beta-CAB),提高了溶解度和穩定性以便於長期釋放。體外實驗中,高效液相色譜法證實nDI能夠維持beta-CAB 長達3個月的體外釋放。在體內研究中,SD大鼠接受了皮下植入的beta-CAB nDI或CAB nDI。結果顯示beta-CAB的配方改善了藥物的溶解度,在體內顯示出更高的血漿濃度(> 4x PA-IC90能夠維持3周,1x PA-IC90維持91天),顯著優於CAB nDI (> 1x PA-IC90僅維持7天)。此外沒有觀察到副作用,面板組織學顯示beta-CAB nDI裝置周圍的面板纖維囊為正常狀態。(Pons-Faudoa, F. et al. 10th IAS Conf HIV Sci (July 21-24, Mexico City) 2019, Abst TUPEA106)。

圖為Cabotegravir的結構

 

腫瘤

2019年7月22日,甘李藥業披露新的E3泛素-蛋白連線酶Mdm2抑制劑

甘李藥業近日申請了新的E3泛素-蛋白連線酶Mdm2(Hdm2)抑制劑專利,有望用於治療腫瘤、病毒感染、過敏、自身免疫性和炎症等疾病。與HDM-201相比,代表化合物能夠顯著抑制MDM2/P53的相互作用(IC50 = 1.78 nM)。與HDM-201相比,化合物對SJSA-1人骨肉瘤細胞具有明顯的抗增殖活性(IC50 = 2.29 nM)。體內資料顯示,化合物在雄性ICR小鼠體內的平均半衰期為3.24 h(2 mg/kg靜脈注射)和2.18 h(5 mg/kg口服),口服生物利用度為67.23%。(詳見WO 2019128877)。

圖為WO 2019128877中代表化合物的結構


2019年7月18日,Regorafenib的臨床II期REACHIN研究公佈了基於腫瘤位置的探索性分析結果

拜耳公司用於治療吉西他濱和鉑類化療失敗的晚期/轉移性膽道腫瘤(BTC)藥物regorafenib,近日公佈一項來自名為REACHIN的臨床II期研中基於腫瘤位置的探索性分析資料(ClinicalTrials.gov編號NCT02162914)。先前報道REACHIN試驗達到了主要終點無進展生存期(PFS)的改善:膽道癌患者使用regorafenib治療後,與安慰劑相比,中位PFS為3.0月,安慰劑為1.5個月。在此次報告中,研究者根據regorafenib對不同腫瘤位置的療效進行了探索性分析。在此項多中心隨機雙盲有安慰劑對照的隨機II期研究中,患者腫瘤的位置被記錄,並設計了安全性和有效性的評估,入組的患者為區域性晚期不可切除的患者和病理切片證實轉移的BTC患者,均使用吉西他濱和鉑類化療後發生進展。在66名患者中,42例為肝內(ICC)腫瘤(23例使用 regorafenib治療,19接受安慰劑治療);9為肝外(ECC)腫瘤(3例接受 regorafenib治療,6接受安慰劑治療);9例為膽囊(GB)腫瘤(4例接受 regorafenib治療,5例接受安慰劑治療)和6例 為圍肝門(PH)腫瘤(3例接受 regorafenib治療,3接受安慰劑治療)。結果顯示,ICC腫瘤患者的mPFS分別為3.0和1.5個月,ECC腫瘤患者的mPFS分別為1.4和1.5個月,GB腫瘤患者的mPFS分別為4.7和1.6個月,PH腫瘤患者的mPFS分別為2.6和0.5個月。該資料與本研究中大多數患者(64%)為ICC腫瘤相符。儘管僅為探索性研究且每種腫瘤位置的患者數量較少,但在ICC、GB和PH腫瘤中,regorafenib似乎均優於安慰劑,而在ECC腫瘤中的資料具有不確定性。(Demols, A. et al. 21st World CongrGastrointest Cancer (July 3-6, Barcelona) 2019, Abst O-003)。

圖為Regorafenib的結構


藥物設計與藥物釋放技術

2019年7月24日,研究者發表一種不需要免疫抑制的胰島細胞移植裝置

來自日本東北大學醫學院的科學家們利用生物相容性材料設計了一種不需要免疫抑制的糖尿病胰島細胞移植裝置。該裝置源於經過改良的水凝膠,在體內評估中,研究對比了單獨或使用該裝置將2000個大鼠胰島等價物(IEQs)移植到小鼠皮下產生的效果。結果顯示,使用優化的細胞裝置能夠保持大鼠胰島功能一年以上,且沒有出現任何免疫抑制;而單獨的大鼠胰島在1周內就被小鼠免疫系統拒絕。帶有該裝置的動物具有較高水平的C-肽,在移植後能夠恢復到基線水平。移植後和去除移植物後,動物都保持良好的葡萄糖耐受性。免疫組化顯示,免疫細胞沒有滲入細胞裝置,FACS分析表明小鼠的抗鼠IgG沒有增加。當帶有或不使用該裝置的1000個IEQ移植到免疫缺陷小鼠皮下後,小鼠糖尿病模型的治癒率分別為100%和13%。上述結果表明,該細胞裝置可作為胰島移植的合適載體,且能夠調節先天免疫反應。(Stratta, R. et al. 17th Int Congr Int Pancreas Islet Transplant Assoc (July 2-5, Lyon) 2019, Abst 96 (9))。


胃腸道疾病

2019年7月29日,Seal Rock Therapeutics公司發表MAP3K5抑制劑專利

Seal Rock Therapeutics公司近日發表了一類新結構的絲裂原活化蛋白激酶5(MAP3K5)抑制劑的專利,有望用於治療非酒精性脂性肝炎。代表化合物在ADP-Glo檢測中能夠抑制MAP3K5的活性(IC50

圖為專利WO 2019136025中代表化合物的結構


2019年7月25日,口服抗CD3(OKT-3)引起潰瘍性結腸炎患者的免疫學變化

潰瘍性結腸炎(UC)是一種慢性炎症性的結腸疾病,繼發於遺傳易感個體對共生菌群的不適當免疫反應。效應T細胞的過度活化和免疫調節T細胞(Tregs)的功能減弱會導致UC粘膜平衡的喪失,因此,對T細胞反應的調節被視為一種治療策略。最近,美國幾家機構進行的一項試驗性研究評估了口服抗CD3(muromonab-CD3(OKT-3))在治療中度至重度UC患者(n = 6)中的安全性和免疫效應。先前的研究表明,口服OKT-3在健康人類受試者中的耐受性良好,並且與T細胞的增殖、表達轉化生長因子β(TGF)的Th3細胞的增加,以及Tregs中FOXP3的表達增加相關。在本研究中,口服OKT-3(1mg/day持續30天)在外周血單核細胞中顯著增加了抗CD3和抗炎基因的表達(下調了促炎基因的表達,包括TLR2、IL-32、HLA-DRA和CD56)。未發現與治療有關的嚴重不良事件。雖然最初的設計為一項劑量遞增研究,計劃招募16名患者,但由於製造商在研究招募期間停止銷售OKT-3,該試驗被迫終止。作者的結論是,口服抗CD3能夠引起UC患者的免疫功能發生變化。(Boden, E.K. et al. Crohns Colitis 360 2019, 1(2): otz009)。Muromonab-CD3先前被批准上市用於治療移植排斥反應。


感染

2019年7月11日,羅氏發表乙肝病毒cccDNA生成抑制劑

羅氏公司報道了一系列喹啉類化合物作為乙型肝炎病毒(HBV)cccDNA形成抑制劑和HBeAg和HBsAg分泌抑制劑,有望用於治療乙肝病毒感染。代表化合物在免疫學研究中能夠抑制HepDES19細胞外的HBeAg水平和低溫儲存的原生人肝細胞中的HBsAg水平(IC50分別為0.008和0.015 mcM)。(詳見專利WO 2019121357)。

圖為專利WO 2019121357中代表化合物的結構


神經系統疾病

2019年7月30日,masitinib能使肌萎縮側索硬化症患者獲益

一個國際多中心研究小組觀察到,口服酪氨酸激酶抑制劑masitinib mesylate(AB Science公司)聯合藥物利魯唑(riluzole)能夠使肌萎縮側索硬化症(ALS)患者獲益(研究名為AB10015,ClinicalTrials.gov編號NCT02588677)。在這項隨機、雙盲、有安慰劑對照的II/III期試驗中,ALS患者被分配(1:1)參與利魯唑(100 mg/天)聯合安慰劑或聯合masitinib(4.5 mg/kg/天或3.0 mg/kg/天)的受試組,觀察時間為48周。主要終點是在48周後肌萎縮側索硬化症功能評分量表(ALSFRS-R)的打分評估。與對照組相比,接受masitinib聯合利魯唑治療的患者在48周時的功能下降速度減緩了27%(P = 0.016),生活質量和呼吸功能的惡化程度亦顯著降低(組間差異分別為29%和22%)。亞組分析還發現,如果患者在病情較輕的階段服用masitinib(4.5 mg/kg/day)會顯示更大的治療獲益。此外,masitinib 4.5 mg/kg/day組的不良事件發生率為88%,3.0 mg/kg/day組為85%,安慰劑組為79%。其中嚴重AEs的比例分別為31%,23%和18%。AEs的發生率與masitinib沒有顯著的相關,也沒有發現死亡與masitinib相關。這是酪氨酸激酶抑制劑在ALS治療方面的首次成功臨床試驗,證實了每天服用4.5 mg/kg的masitinib可使ALS患者受益,這些發現將支援不久即將開展的III期臨床研究。(Mora, J.S. et al. ALS and Frontotemporal Degeneration 2019, Advanced publication)。

圖為masitinib mesylate結構


精神類疾病

2019年7月9日,Lundbeck 公司發現新的磷酸二酯酶PDE1抑制劑

Lundbeck公司發現了一類新的磷酸二酯酶PDE1抑制劑,特別是PDE1A和/或PDE1B和/或PDE1C抑制劑,有望用於治療注意缺陷多動障礙(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、嗜睡症、認知障礙和阿爾茨海默氏症、帕金森症和亨廷頓舞蹈症等疾病。一個代表化合物能夠抑制PDE1B的活性(IC50 = 0.54 nM),並對PDE1A和PDE1C具備一定的選擇性(IC50分別為2.6和16 nM)。(詳見專利US 2019185489)。

圖為專利US 2019185489中代表化合物的結構

 

呼吸系統疾病

2019年7月31日,基因泰克和羅氏發現新的JAK抑制劑或用於治療哮喘

基因技術公司和羅氏公司公佈了一類新的吡唑並嘧啶類化合物作為Janus激酶(JAK)抑制劑,特別是JAK1抑制劑,有望用於治療哮喘。代表化合物能夠抑制重組的JAK1和JAK2激酶活性(Ki = 0.00017和0.00011 mcM),還在IL-13刺激的人支氣管上皮細胞BEAS-2B細胞中抑制了JAK1介導的STAT6磷酸化(IC50 = 0.0066 mcM)。(詳見專利WO 2019139714)。

圖為專利WO 2019139714中代表化合物的結構


2019年7月8日,新型nemiralisib吸入製劑的藥代動力學和安全性研究

Nemiralisib是葛蘭素史克公司正在開發的一種磷酸肌醇-3激酶delta(PI3Kdelta)抑制劑,有望用於治療炎症性呼吸道疾病。研究人員公佈了含有0.4%硬脂酸鎂的nemiralisib新型製劑的藥代動力學(PK)特性和安全性資料。在這個隨機雙盲試驗中,健康受試者通過Ellipta乾粉吸入器給藥,接受單劑量的 nemiralisib(500或750微克)的治療(Clinicaltrial .gov 編號NCT03189589)。空氣動力粒度分佈(APSD)資料顯示,與先前的製劑相比,超細顆粒質量和細顆粒質量分別增加了約6倍和2倍。吸入750微克藥物受試者的全身暴露量比500微克受試者組更大(AUC為17,200 h.pg/mL;95% CI為10,900-27,200 h.pg/mL對比AUC 13,100;95% CI為8130-21,000 h.pg/mL)。該研究中不良事件的發生率較低,任何劑量均無嚴重不良事件報告。綜上所述,從Ellipta吸入裝置吸入的新配方nemiralisib與以前的配方相比暴露量增加,且沒有安全問題,結論支援對慢性阻塞性肺病患者開展進一步的研究。(Wilson, R. et al. Clin Ther 2019, 41(6): 1214)。

圖為Nemiralisib succinate的結構


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