【科睿唯安精彩報告回顧】《2018年度新藥報告》(3)

2019-08-24 20:46:22

科睿唯安第六屆中國製藥行業大會正在火熱報名!

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時光轉瞬已進入到八月,科睿唯安第六屆中國製藥行業大會大幕即將開啟!隨著行業大會開幕進入倒計時,前段時間,我們開闢了專欄,與您共同回顧科睿唯安2019年上半年釋出的一系列重磅報告,攜滿滿乾貨與您共同迎接盛會的到來!


本文為科睿唯安年度重磅報告——科睿唯安白皮書《2018年度新藥報告》第三篇,點選文末閱讀原文可獲得中英文版全文報告。


本次行業大會邀請新藥研發領域重量級嘉賓,為您帶來專題報告,並專門設立臨床實踐專題精英研修班早期研發專題高階研討會,旨在為專注於新藥研發和臨床的專業人士,提供更為細化和深入的專題解讀與分享。嘉賓導師團陣容強大。出席本次行業大會新藥研發領域的行業重量級嘉賓有:


-  蔣華良院士,中國科學院院士,中國科學院上海藥物研究所原所長、研究員、博士生導師

吳一龍教授,腫瘤學教授,博士生導師,IASLC 傑出科學獎獲得者,廣東省人民醫院終身主任,廣東省肺癌研究所名譽所長,CTONG 主席,2018 年度科睿唯安全球高被引科學家

-  鄒建軍博士,江蘇恆瑞醫藥股份有限公司副總經理、首席醫學官

趙景博士,哈佛大學醫學院化學生物與分子藥理學終身正教授,Dana-Farber 乳腺癌中心領導人

-  羅侶鬆博士SVP & Head of External Innovation at BeiGene

袁斌博士,基石藥業首席商務官

陽華博士,康龍化成(北京)新藥技術股份有限公司首席科學家

-  申華瓊博士,天境生物科技(上海)有限公司研發及臨床開發總裁


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概述

從製藥產業的全域性著眼,重點探討 2018 年那些最令人矚目的事件,包括埃博拉疫情在剛果的大規模持續性爆發,基因編輯技術 CRISPR 的潛在應用及濫用等。與往年一樣,我們還將繼續回顧孤兒藥的開發情況,新的監管支援政策,如歐盟的優先藥物制度(PRIME)和日本的 Sakigake 制度,企業研發管線的損耗,以及值得關注的製藥 / 生物技術公司的兼併與收購。最後,我們還對 2019 年即將獲批的新藥進行大膽預測。


關鍵詞:基因編輯技術 CRISPR-Cas9;埃博拉疫情;孤兒藥;Sakigake;優先藥物制度(PRIME);兼併與收購;研發管線


引言

在年度新藥 & 生物製劑報告的第二部分,我們將提煉出剛剛過去的 2018 年中最具影響力的熱點事件與發展趨勢,並通過對此概括,來評估這些事件中短期內對產業發展所起到的影響。儘管在快速發展的當下,很難確定哪些事件彼此相關,但在本報告中我們仍盡力總結出以下事件將在未來數年中驅動藥物研發產業的發展。


CRISPR 技術最受關注

2018 年 11 月,中國研究者賀建奎聲稱其已使用 CRISPR-Cas9 技術對一對雙胞胎女嬰進行了 DNA 編輯,該訊息一經發布震驚世界,並且受到了來自各方的強烈譴責,因為幾乎所有的科學家都認為 CRISPR-Cas9 技術仍是一種實驗性工具(1)。賀建奎從中國南方科技大學的研究崗位上離職時表示,他曾用 CRISPR 技術修改了兩個胚胎的 CCR5 基因(CCR5 基因編碼的蛋白是一些常見的 HIV 病毒入侵免疫細胞的輔助受體),並將修改基因後的胚胎植入到一名女性體內,其最終順利分娩生下一對雙胞胎。雖然有報道稱這對雙胞胎父親的 HIV 呈陽性,但這種技術在人類的任何形式的應用都存在著巨大的倫理爭議,而且對於這種已被證實存在其他療法的疾病來說,這種爭議更為嚴重,該事件的道德層面問題已被多方廣泛討論,包括是否可以在不違反隱私的情況下證實賀建奎的研究。然而,此事件已經成功的將人們的注意力集中到了 CRISPR 這項新技術,這項新技術確實在治療嚴重的、無法治癒的疾病方面具有廣闊的應用前景。


RNA 引導的核酸酶系統 CRISPR(成簇的規律間隔的短迴文重複序列)最初被鑑定為細菌防禦系統,隨後被用作治療人類疾病的有力工具(2)。CRISPR 序列是在細菌和其他微生物的基因組中發現的短的部分迴文的重複DNA 序列。這些序列對於原核生物適應性免疫和防禦外來遺傳物質(即侵入的噬菌體或病毒)是至關重要的。一旦細菌細胞被病毒感染,CRISPR 免疫系統可以破壞入侵病毒的基因組,從而保護細菌免受病毒感染。作為基因編輯技術,DNA 的 CRISPR 序列及其相關蛋白可用於編輯一條基因的鹼 基對,並選擇性地沉默該基因。CRISPR 也可用於建立人類細胞疾病模型。例如,應用於誘導多能幹細胞的 CRISPR 可以在與疾病相關的基因中靶向性的引入突變(3)。基於 CRISPR 的療法正在發展過程中,可用於治療罕見的遺傳性疾病,例如鐮狀細胞貧血、杜氏肌營養不良、癌症等(詳見表 I)。


在這些技術中最先進的是基因的體外操作。例如 CTX-001,是先分離出患者自身的血液幹細胞,用 CRISPR/Cas9 技術編輯這些幹細胞以增加胎兒血紅蛋白(HbF)的表達,再將編輯後的幹細胞輸回患者體內。當然,也有直接作用於疾病細胞的,在這些細胞上 CRISPR 能有效發揮作用,如 Editas Medicine 公司的 EDIT-101,這是一種用於遺傳性視網膜疾病 Leber 先天性黑蒙 10 型(LCA10,兒童失明的主要原因)的潛在療法, EDIT-101 計劃在 2019 年下半年進入 I / II 臨床試驗。此外,另一個早期產品 RB-1916 是使用“dead”Cas9 (dCas9) 作為靶向機制,以實現精確的基因特異性啟用(CRISPRa)和基因特異性干擾(CRISPRi),


Refuge Biotechnologies 將此產品及相關的細胞治療產品設計為僅在癌細胞表面發現特定識別物時才啟用CRISPRa /CRISPRi。


剛果爆發埃博拉疫情

根據世界衛生組織(WHO)的報告,埃博拉病毒是 2019 年全球最主要的十大健康威脅之一(4)。去年剛果民主共和國(DRC)接連爆發了兩次病毒性出血病,其中之一還在蔓延。值得關注的是,疫情已經影響到了人口超過 100 萬城市地區,此外,疫情還蔓延到了一個活躍的軍事衝突地區。然而,直到 2018 年,醫療工作者才首次得以配備有效的藥物和疫苗來抗擊埃博拉病毒(5)。如果沒有這些藥物和疫苗(其中大部分是在 2014~2016 年西非疫情爆發期間開發的),感染患者數量和死亡人數可能會更多(2019年 2 月 6 日確認分別為 791 和 492 人)。

2018 年 6 月,WHO 宣佈,剛果倫理委員會首次批准使用五種研究性療法來治療埃博拉病毒感染,該批准是基於 WHO 的 2016 年人道主義條款,對未經註冊或實驗性干預措施可在緊急情況和有監測的情況下進行使用(簡稱MEURI)。獲批的五種藥物分別為單克隆抗體聯用 ZMapp(larcaviximab / cosfroviximab / porgaviximab),Regeneron公司的單克隆抗體組合 REGN-EB3(REGN-3470 / REGN-3471 / REGN-3479),美國國立衛生研究院(NIH)研發的MAb-114,以及抗病毒藥物 favipiravir 和 remdesivir(5,6)。同年 11 月,一項 II / III 期臨床試驗開始招募受試者測試 4 種治療方案(臨床試驗識別碼:NCT03719586),該隨機對照的臨床試驗在剛果埃博拉治療中心開展,試驗招募所有年齡段的 EVD 確診患者,試驗旨在對比接受三種埃博拉在研藥物 (MAb-114、remdesivir 或 REGN-EB3) 之一治療的患者與接受 ZMapp 治療的對照組患者的死亡率。2019 年 1 月,WHO 公佈了該臨床試驗的最新情況,稱到目前為止,受試者已經接受了 MAb-114 和 remdesivir 治療,而 REGN-EB3 也將按照計劃加入到該臨床試驗當中(7)。WHO 分管應急響應的副總幹事彼得 • 薩拉馬博士曾預測說,儘管存在這些治療方法,疫情可能還會持續六個月。


一方面,對感染患者的治療非常重要,而另一方面,接種疫苗也是阻止疫情進一步蔓延的關鍵。2018 年中國政府開始儲備由生物醫學工程研究所、軍事醫學科學院和天津康希諾生物技術有限公司聯合開發的一種新型埃博拉疫苗。這款命名為 Ad5-EBOV 的疫苗,由重組 E1 和 E3 缺失的腺病毒 5 型載體組成,該載體編碼埃博拉病毒 Zaire

2014 株的糖蛋白。與國外研製的液體劑型埃博拉疫苗相比,中國研製的凍幹型埃博拉疫苗具有更高的穩定性,更適合在非洲等高溫地區進行運輸和使用。這是自 2013 年西非爆發埃博拉疫情以來,第二個獲批上市的埃博拉疫苗。第一個是 2015 年俄羅斯開發的 Gam Evac Combi。然而,這兩種疫苗均未在剛果使用,此次使用的是默克公研發的 rVSV-ZEBOV。根據剛果衛生部的統計資料, 2018年 8 月至 2019年 1 月期間,有超過 61200 人接種了該疫苗。2018 年 11月,默克公司宣佈已開始向美國 FDA 提交V920(rVSV G-ZEBOV-GP,減毒活疫苗 ) 的滾動生物製品許可證申請 (BLA),預計將於 2019 年完成全部提交。如表 II 所示,埃博拉病毒治療藥物和疫苗產品的研發管線首次變得如此豐富。


孤兒藥獲得持續關注

多年來,本刊對孤兒藥的發展趨勢進行了持續報道,在此期間罕見疾病的新療法也數量激增。自 1983 年美國國會通過《孤兒藥法案》以來,美國已經批准了 500 多種孤兒藥物(8),僅 2018 年當年就批准了 90 種。雖然這其中有部分藥物早前已獲批上市用於其它適應症,但還是有相當數量的新藥首次獲批用於罕見疾病。根據 IQVIA 的研究資料,從 1983 年至 2018 年 8 月批准的 503 種孤兒藥,其中有 78% 的獲批僅用於罕見疾病,剩餘 22% 的除用於罕見疾病治療外,也獲批用於非罕見疾病。


如表 III 所示,2018 年首次上市的新藥和生物製劑中有 29 種具有孤兒藥資格,幾乎佔據去年上市新藥的半壁江山。其中幾款孤兒藥可以滿足明確的罕見病治療需求,例如 voretigene neparvovec (Luxturna),該藥是首個治療眼科疾病的基因療法,獲批用於罕見的致盲性雙等位基因 RPE65 突變相關的視網膜營養不良;例如 tecovirimat (Tpoxx),該藥是首個治療天花的抗病毒藥物;例如 Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti),該藥是 20 多年來首個用於治療毛細胞白血病 (HCL) 的新療法,毛細胞白血病僅佔所有白血病的 2%,美國每年大約有 1000 例新確診病人(9)。


新的孤兒藥不斷湧現,1983 年至 2018 年 6 月美國 FDA 共收到了近 7400 份新的孤兒藥申請,申請速度呈逐年遞增的趨勢。根據科睿唯安的 Integrity 資料庫統計, 2018 年監管機構共授予了400 多種新的孤兒藥資格,表 IV 列出了處於臨床開發階段的新授予孤兒藥資格的藥物。


在相對成熟的市場中,有人認為常見疾病存在過度“罕見化”的現象,例如將肺癌或白血病等常見疾病的不常見亞型列為罕見病適應症,這種做法利於推高藥價(10)。儘管如此,大多數在 2018 年新認定的孤兒藥都是用於治療真正的罕見疾病。例如 2018 年有兩種藥物獲批用於治療晚期嬰兒神經元蠟樣脂融合病 2 型 (CLN2),這是一種極其罕見且進展迅速的兒童腦部疾病,在美國每年僅有 20 名新生兒被診斷出患此疾病。此外,還確定了幾種針對各種形式的肌營養不良症(MD)的新療法,這些肌營養不良症包括面肩肱型肌肉營養不良症、杜興氏肌肉營養不良症、肢帶型肌營養不良症和貝克型肌營養不良症等,幾乎所有型別的肌營養不良症都為罕見疾病,其發病率從每10 萬人之 19.8 到 25.1 不等(11)。


值得一提的是,中國也於 2018 年 5 月釋出了首份罕見病國家名錄,為孤兒藥產業在這個巨大且日益活躍市場的發展奠定了基礎。這 121 種疾病目錄旨在提高中國社會對罕見疾病的認識,提高醫師對罕見病的治療能力,激勵企業對孤兒藥的調研和開發,從而真正的提高中國罕見病治療藥物的可及性。雖然中國對罕見病的官方定義尚不明確, 但目前最廣泛使用的標準是由中華醫學會遺傳學分會提出的,即患病率小於五十萬分之一或新生兒發病率小於萬分之一的疾病可稱為罕見病。然而,在當下許多這類疾病還缺乏良好的流行病學資料(12)。2018 年 10 月,中國罕見病聯盟正式成立,並宣佈將通過合作的方式加速罕見病治療藥物的研發,打造屬於中國的獨有模式。


推動研發的監管政策初顯成效

在孤兒藥政策取得成功的基礎上,監管機構還構建了一系列其它利好政策,以鼓勵和促進重要新藥的開發和審批,以滿足各領域持續的治療需求。在美國,這些政策包括突破性療法認定,合格傳染病產品認定(QIDP),優先評審券制度,罕見兒科疾病優先審評認定,以及快速通道認定等。


這些政策正逐步顯示出預期成果,一項由哈佛大學布里格姆婦女醫院的研究人員進行的研究證實,這些政策可對患者獲得新療法的速度產生重大影響。研究人員分析了從 2012 年至 2016 年 FDA 所批准的 174 種藥物和生物製劑,對比這些藥從臨床研究申請(IND)到 FDA 批准上市的時間,他們發現,與非加速藥品相比,那些在加速政策下獲批的藥品(n=105)開發時間中值降低了近 1 年 (7.1 年 vs.8.0 年 )。其中,差異最顯著的是突破性療法藥物 (4.8 年 vs8.0 年 ),其次是快速通道藥物 (7.0 年 vs8.0 年 )。然而,研究人員也注意到,加速藥品審批與審批後安全風險的增加有關 (13)。

根據美國 FDA 的資料,2018 年獲批的 59 種新藥和生物製劑中,有 43 種至少獲得一種加速類別 ( 快速通道、突破性療法、優先審評和 / 或加速審批 )。此外,2018 年所有 FDA 批准的新藥都在處方藥申報者付費法案 (PDUFA) 的目標日期前獲得了審批(14)

除美國之外,2018 年日本也有首個獲得 Sakigake 認定的新藥獲批。Sakigake 政策是日本在 2015 出臺的,該政策與美國 FDA 的突破性療法認定相似,獲得 Sakigake 認定的藥品必須用於治療需要創新療法的疾病,且還須滿足以下兩個條件:一是在日本首先開發,並有望在日本申請批准;二是根據臨床前和早期臨床研究的作用機制顯示出顯著療效(例如對現有療法的根本性改進)。日本批准的三個產品分別為 Shionogi 公司的 baloxavir marboxil,這是一種具有新作用機制的治療甲型和乙型流感的單劑量治療藥物;Astellas Pharma 公司的 gilteritinib,該藥用於治療 FLT3 突變型急性髓系白血病;以及由札幌醫科大學發現並與 Nipro 公司共同開發的治療脊髓損傷的幹細胞療法Stemirac。關於 Stemirac,其他國家的科學家也對其加速審批表示關注,因為這項批准是基於一項尚未公佈結果的單一臨床實驗,雖然大多數國家的藥品監管機構要求新療法在批准之前需要對數百名患者進行嚴格的臨床試驗,但日本已經出臺了一項開發再生藥物的快速通道政策,根據該政策,再生療法可以在研究人員收集隨訪資料的前提下

根據療效指標獲得批准(15)。如表 V 所示,2018 年日本有近十種產品獲得了 Sakigake 認定。

2018 年本是歐盟慶祝其“優先藥物(PRIME)制度”的第二年。但這一年最受關注的卻是混亂的英國脫歐程序,以及由此導致的歐洲藥品管理局 (EMA) 總部從倫敦遷至阿姆斯特丹。回顧優先藥物制度,EMA 為藥品開發商提供了早期的、積極的支援,以更好地獲得藥品療效與風險的可靠資料,從而加速藥品應用的評估。優先藥物制度的主要候選藥品必須是用於尚未滿足的治療需求,或者是與現有替代療法相比,新療法呈現出較大的治療優勢。此外,候選藥品還需要展現其在用於尚未滿足臨床需求方面的潛力,從而實現維護、改善社會健康的目的。從 2016 年 3 月至 2018 年 5 月,EMA 共收到 177 份優先藥物資格申請,其中 36 份 (21%) 被接受。從被接受產品的概述顯示,83%的產品用於治療罕見病,44% 的產品用於兒科患者。從治療領域分類來看,腫瘤藥物是優先藥物制度這兩年接受率最高的產品,其次是血液疾病藥物 ( 如圖 1)(16)。根據 新的優先藥物(PRIME)資格認定,適應症範圍從色盲症到 Integrity 的一項檢索,EMA 在 2018 年期間共授予了 13 個 X 連鎖肌管肌病(詳見表 VI)。

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延伸閱讀:

【科睿唯安精彩報告回顧】《2018年度新藥報告》(1)

【科睿唯安精彩報告回顧】《2018年度新藥報告》(2)


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