【科睿唯安精彩報告回顧】《2018年度新藥報告》(2)

2019-08-19 07:51:18

科睿唯安第六屆中國製藥行業大會正在火熱報名!

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時光轉瞬已進入到八月,科睿唯安第六屆中國製藥行業大會大幕即將開啟!隨著行業大會開幕進入倒計時,前段時間,我們開闢了專欄,與您共同回顧科睿唯安2019年上半年釋出的一系列重磅報告,攜滿滿乾貨與您共同迎接盛會的到來!


本文為科睿唯安年度重磅報告——科睿唯安白皮書《2018年度新藥報告》第二篇,點選文末閱讀原文可獲得中英文版全文報告。


本次行業大會邀請新藥研發領域重量級嘉賓,為您帶來專題報告,並專門設立臨床實踐專題精英研修班早期研發專題高階研討會,旨在為專注於新藥研發和臨床的專業人士,提供更為細化和深入的專題解讀與分享。嘉賓導師團陣容強大。出席本次行業大會新藥研發領域的行業重量級嘉賓有:


-  蔣華良院士,中國科學院院士,中國科學院上海藥物研究所原所長、研究員、博士生導師

吳一龍教授,腫瘤學教授,博士生導師,IASLC 傑出科學獎獲得者,廣東省人民醫院終身主任,廣東省肺癌研究所名譽所長,CTONG 主席,2018 年度科睿唯安全球高被引科學家

-  鄒建軍博士,江蘇恆瑞醫藥股份有限公司副總經理、首席醫學官

趙景博士,哈佛大學醫學院化學生物與分子藥理學終身正教授,Dana-Farber 乳腺癌中心領導人

-  羅侶鬆博士SVP & Head of External Innovation at BeiGene

袁斌博士,基石藥業首席商務官

陽華博士,康龍化成(北京)新藥技術股份有限公司首席科學家

-  申華瓊博士,天境生物科技(上海)有限公司研發及臨床開發總裁


長按識別文章開頭圖片中二維碼可線上註冊報名參加此次行業大會。




抗感染治療

去年,美國和歐盟批准了四環素抗菌藥物 eravacycline,用於治療複雜的腹腔內感染(cIAI)。IGNITE III 期研究證明了乙醯環素對 cIAI 的療效。cIAI 患者達到首次關鍵 III 期試驗的主要終點,與厄他培南相比,每日兩次靜脈注射乙醯環素的臨床反應未顯示統計學差異(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01844856)(24)。第二階段 III 期試驗的主要終點同樣在 cIAI 患者中獲得,每日兩次靜脈注射乙醯環素的臨床反應未顯示統計學差異(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02784704)。兩項試驗中,eravacycline 耐受性良好,在革蘭氏陰性病原體 ( 包括耐藥菌株 ) 患者中獲得高治癒率。去年 10 月,其以商品名 Xerava 在美國上市。

另 一 種 新 的 四 環 素,Paratek Pharmaceuticals 的omadacycline(Nuzyra)於 10 月獲得 FDA 批准用於治療成人患有社群獲得性細菌性肺炎(CABP)和急性面板和面板結構感染。Omadacycline 是一種每日一次的靜脈和口服抗生素,其活性針對多種細菌,包括革蘭氏陽性、革蘭氏陰性、非典型和耐藥菌株。批准得到多項臨床試驗支援,近 2,000 名成年患者接受了omadacycline 治療。作為批准的一部分, Paratek 同意對 CABP 和兒科患者中進行上市後研究。產品計劃於 2019 年第一季度上市。

奈替米星殺菌劑 plazomicin(Zemdri; Achaogen)被 FDA 批准用於治療成人複雜性尿路感染(cUTI),包括由下列易感微生物引起的腎盂腎炎:大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌和陰溝腸桿菌。該批准部分得到了 EPIC 臨床試驗(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02486627)資料的支援,比較意圖治療的感染人群(n = 388)第 5 天和治癒訪視(TOC)(第 17 + 2 天)的結果,plazomicin 在複合治療(臨床治癒和微生物根除)的主要療效終點與美羅培南非劣效。第 5 天 plazomicin 複合治癒率為 88.0%,美羅培南為91.4%(差異為 -3.4%),而 plazomicin 治癒訪視的複合治癒率為 81.7%,美羅培南為 70.1%(差異為 11.6%)。對於伴有菌血症的患者,plazomicin 組治癒訪視的複合治癒為72.0%,美羅培南組為 56.5%。Plazomicin 於 2018 年 7 月在美國上市。不利的是,雖然得到了 FDA 批准了cUTI 適應症,但 FDA 對另一種適應症 4血流感染髮出了完整的回覆函。該公司還向 EMA 提交了cUTI 適應症的上市申請,包括腎盂腎炎;腸桿菌科引起的血流感染和治療選擇有限的患者中的腸桿菌科感染。

去年秋天,美國 FDA 加速批准 Insmed 的 Arikayce(阿米卡星脂質體吸入懸浮液)用於治療鳥分支桿菌(MAC)感染引起的肺部疾病,這是針對治療成人選擇有限或沒有替代方案的一種聯合抗菌藥物方案。Arikayce 是美國批准的第一種也是唯一一種針對該適應症的孤兒藥。它也是 FDA 通過抗細菌和抗真菌藥物有限人口途徑(LPAD 途徑)批准的第一個產品,該途徑是由國會根據《21 世紀治療法案》(21st Century cure Act) 建立的。FDA 還批准了該申請的快速通道、突破性療法、優先審評和 QIDP 資格。Arikayce 是一種新型的、吸入式、每日一次的阿米卡星製劑。阿米卡星是一種公認的抗生素,靜脈注射給藥時常伴有嚴重的毒性。Insmed 獨有的脂質體技術可以將阿米卡星直接輸送到肺部,治療肺巨噬細胞內的感染。這種方法延長了阿米卡星在肺部的釋放,同時限制了全身暴露。使用由 PARI Pharma GmbH 製造的 Lamira 霧化器可每天給藥一次。該批准是基於 III 期 CONVERT 研究(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02344004)結果,研究表明 Arikayce 結合指南治療方案(GBT)可改善痰培養轉化率。這項全球研究在第 6 個月達到了痰培養轉化的主要終點,統計學具有顯著差異。相比於單獨指南方案治療,指南方案聯合每日一次 Arikayce 治療鳥分支桿菌引起的難治性非結核分枝桿菌(NTM)肺病患者的療效顯著提升。在該研究中,指南方案聯合 Arikayce 在 6 個月後 29%患者治癒了由鳥分支桿菌引起的 NTM 肺部疾病,而單獨使用指南方案,患者的治癒率僅為 9%(25)。Arikayce 處方資訊包括一個關於呼吸系統疾病風險增加的警告框,即該藥在某些情況下可能導致需住院治療的過敏性肺炎、支氣管痙攣、潛在肺部疾病惡化以及咯血。作為加速批准的條件之一,Insmed 正在與 FDA 合作設計一項額外的臨床研究,以支援完全批准。Insmed公司於批准後不久就推動 Arikayce 上市。

流感病毒基因組由 8 個單鏈,反義 RNA 組成,這些 RNA 通過 RNA 聚合酶消除轉錄和複製。然而,病毒 RNA 聚合酶缺乏向其自身 mRNA 新增 5' 帽所需的酶活性。因此,

這種重要的帽結構將從宿主前 mRNA 轉錄物中“攫取”。抑制病毒複製中該步驟是治療流感病毒感染的潛在方法。2018 年,同類首創帽依賴性核酸內切酶(CEN)抑制劑

baloxavir marboxil(Xofluza; Shionogi)(圖 5)在日本獲得批准並上市,用於治療成人和兒童甲型和乙型流感。由於 baloxavir marboxil 治療無論年齡大小,只需要口服一個劑量。它將有望成為一種非常方便的治療選擇,可以提高患者依從性。上市申請是基於健康患(CAPSTONE-1)的全球 III 期臨床試驗結果,其中 baloxavir marboxil 緩解流感症狀的時間與 oseltamivir 相似(26)。在治療開始後 1 天,50%或更多的治療患者(包括兒童)的病毒滴度降低到不可檢測的水平。這些研究結果表明,baloxavir marboxil 可有效抑制家庭、學校、工作場所和一般氣溶膠介導的病毒傳播。此外,與 oseltamivir 組相比,baloxavir marboxil 組報告的治療相關不良事件在統計學上顯著減少。該新型藥物對包括禽流感 (H5 N1 或 H7N9) 在內的各種甲型流感亞型以及對現有抗流感藥物具有耐藥性的病毒具有較強的抗病毒作用。Baloxavir marboxil2014 年由日本厚生勞動省 (Ministry of Health, Labour and Welfare) 首次批准,是首個獲得 Sakigake 認證的產品,以支援創新藥物和裝置在日本的研發和引進。該藥物還被批准在美國上市,由羅氏公司銷售。

另一個首創新藥 SIGA Technologies 的 teco virimat(Tpoxx)於 6 月獲得 FDA 批准用於治療成人和體重 13 千克以上的兒童天花病。這種口服活性小分子抗病毒藥物可抑制由痘病毒 I7L 基因編碼的核心蛋白半胱氨酸蛋白酶,從而防止正痘病毒從感染細胞中逃逸。通過阻斷天花病毒從一個細胞傳播到另一個細胞,tecovirimat 可以防止疾病發生(圖6)。美國 FDA 進行了優先審查後批准,該批准基於來自700 多名健康志願者口服 tecovirimat 的 12 項臨床試驗的安全性資料,顯示沒有與藥物相關的嚴重不良事件。非人靈長類動物(NHP)4項關鍵試驗和兔子兩項關鍵試驗表明, tecovirimat 顯著降低了感染猴痘病毒的 NHP 和感染兔痘病毒的兔子的死亡率和病毒載量。世界衛生組織(世衛組織)於 1980 年宣佈全球根除天然天花;然而,人們對這種和其他傳染性病原體作為生物恐怖主義武器的潛在用途密切關注。Tecovirimat 是第一種專門用於治療天花的療法,旨在減輕潛在疫情的影響。該藥最初只能通過美國政府的國家戰略儲備獲得。在獲得批准的同時,FDA 授予了 SIGA 一張優先審評劵。此外,該機構批准了該藥物 7 年市場獨佔權。

Danoprevir(Ganovo; Ascletis)是一種丙型肝炎病毒(HCV) NS3 / NS4A 抑制劑,去年夏天在中國獲得批准並上市。在中國大陸進行的 III 期試驗中,danoprevir 聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療 12 周後,1 型 HCV 非肝硬化患者的治癒率( 12 周持續病毒學應答)為 97%。此前曾在臺灣、美國、歐洲、韓國和泰國進行了幾項臨床試驗,danoprevir方案對 1 型肝硬化患者和 4 型非肝硬化患者的治癒率分別為 91% 和 100%。Gilead 最新的固定劑量抗 HIV 聯合療法 Biktarvy(bictegravir/ emtricitabine / tenofovir alafena mide fumarate)於去年在美國獲得批准並上市。每日一次的單片劑方案是由新型、未加強的整合酶鏈轉移抑制劑( INSTI)bictegravir 與核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)emtricitabine 和 tenofoviralafenamide fumarate 組成。Biktarvy 是最小的基於 INSTI 的單片三藥治療方案。作為一個完整的治療方案,可用於無抗逆轉錄病毒治療史成人 HIV-1 感染的治療,或替代現有治療方案,用於病毒學抑制(HIV-1 RNA

去年,美國默克(Merck & Co.)公司也獲准並上市了兩種新的抗 HIV-1 藥物:Pifeltro(doravirine),一種與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用的新 non-NRTI(NNRTI);和Delstrigo,一種每日一次的固定劑量複方片劑,包含多拉韋林、拉米夫定和替諾福韋地索普西富馬酸鹽。Delstrigo 和 Pifeltro 均適用於未接受過抗逆轉錄病毒治療成年患者的HIV-1 感染,並且每天一次隨或不隨食物口服。Delstrigo 包含一個關於治療後乙型肝炎病毒感染急性加重的警告。

與作用於細胞內且靶向病毒複製酶的早期的艾滋病藥物不同,融合抑制劑在病毒進入細胞並開始其複製過程之前阻斷 HIV 與宿主細胞的融合。病毒通過將其膜與宿主細胞的質膜融合而使其基因組進入宿主細胞的細胞質。融合是由 gp120 / gp41 蛋白的一系列構象變化誘導的。該過程可以被與 gp120 / gp41 的中間構象結合的物質阻斷,從而抑制向完全融合活化構象的轉變。去年,中國首次推出了一種新型 HIV 融合抑制劑:Frontier Biotechnologies 的albuvirtide(Aikening),一種長效蛋白偶聯肽,專門作用於 gp41,抑制病毒複製。該藥物的療效在 III 期 TALENT 研究中得到證實,該研究是在中國的 12 箇中心進行的一項對照、開放性試驗,試驗物件為接受世界衛生組織推薦的一線治療方案失敗的 HIV-1 感染成年人。受試者被隨機為兩組,一組接受每週靜脈注射一次 albuvirtide 加 ritonavir-boosted lopinavir,另一組給予兩個核苷 / 核苷酸 NRTI 和 ritonavir-boosted lopinavir。對於優化後的意向治療人群, albuvirtide 組和對照組在 24 周後分別獲得 83 例和 92 例患者資料,在 48 周後分別獲得 46 例和 50 例患者資料。在 48 周時,albuvirtide 組中 80.4%的患者達到主要終點,其 HIV-1 RNA

HIV 附著(或後附著)抑制劑是另一種有前景的新型抗 HIV 藥物。這些化合物與 gp120 結合並阻止其附著於 CD4 + 淋巴細胞上。這種方法有幾個優點,包括因為它們靶向病毒蛋白而不是宿主細胞受體,附著抑制劑可能對宿主免疫應答具有較少的不良影響。在 2018 年 3 月,FDA 批准了第一個 HIV 後附著抑制劑,這也是第一個被批准用於 HIV 的MAb:抗 CD4 單抗 ibalizumab(圖 7),用於治療嚴重耐多藥 (MDR) 且目前的抗逆轉錄病毒治療方案失敗的成年患者 HIV-1 感染。生物製品許可證申請(BLA)是基於 III 期 TMB-301 研究(ClinicalTrials.govi Identifier NCT02475629)的資料,這是一項對經歷過治療的 MDR HIV-1 患者使用 ibalizumab 聯合優化背景方案治療的單臂、24 周研究。主要療效終點 - 在開始 ibalizumab 治療後 7 天達到 0.5 log10(70%)或更高的 HIV-1 RNA 降低的患者比例 - 至少有 80%的研究參與者達到(27)。Ibalizumab Trogarzo; TaiMed Biologics /、Theratechnologies)於 2018 年 4 月底在美國首次上市,並被授予為孤兒藥和突破性療法資格。

去年 1 月,Sato Pharmaceutical 獲得了口服抗真菌劑 fosravuconazole L- 賴氨酸乙醇鹽(Nailin)用於治療甲癬的日本銷售和生產批准。

佐藤製藥在日本甲癬患者中進行了此三唑類抗真菌藥物的 III 期臨床研究,證實了藥物的療效和安全性。Fosravuconazole 於 2018 年 7 月在日本首次上市。

抗瘧“ 根治性療法”是將一種以瘧原蟲肝臟休眠形式為靶點的藥物,聯合目前的抗瘧藥如氯喹或以青蒿素為基礎的聯合療法 。在 2018 年,美國 FDA 首次全球批准了 tafenoquine 琥珀酸鹽(Krintafel),一種由葛蘭素史克

(GlaxoSmithKline)和 Medicines for Malaria Venture 聯合開發的 8- 氨基喹啉抗瘧藥。Tafenoquine 可作為單一藥物,用於 16 歲及以上患者急性間日瘧原蟲感染的根治性治療(如預防復發)。該藥物對寄生蟲的肝臟休眠形式具有活性,這種休眠形式無法用現有的對血液寄生蟲有效的抗瘧治療方法進行治療。另一種 8- 氨基喹啉藥,伯氨喹,

曾是 FDA 批准的唯一一種靶向肝臟階段以防止復發的藥物。但是,伯氨喹必須服用 14 天才能有效,導致其依從性差。葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)於 8 月開始在美國銷售Krintafel,由於該疾病極為罕見,故被授予孤兒藥物。

在去年的另一項決議中,FDA 批准了 60° Pharmaceuticals 提交的 NDA,成人連續使用 Tafenoquine(Arakoda)6 個月以預防由所有瘧原蟲(包括間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲)引起的瘧疾。Arakoda 將於 2019 年上市,。Tafenoquine 最初是由 Walter Reed Army Institute of Research 的科學家發現,是近 20 年來 FDA 批准的第一種新型抗瘧藥物。

盤尾絲蟲病,通常被稱為“ 河盲症”,是由絲蟲蠕蟲(Onchocerca volvulus)引起的寄生性眼病和面板病,其通過被感染的黑蠅(Simulium spp.)的反覆叮咬傳播。這些黑蠅在靠近依賴農業的肥沃土地附近的偏遠村莊的快速流動河流和溪流中繁殖。在人體中,成蟲產生的胚胎幼蟲(微絲蚴)會遷移到面板、眼睛和其他器官。當一隻雌性黑蠅叮咬感染者時,它也會吞食微絲蚴,其在黑蠅體內進一步發育成熟,然後在後續的叮咬中傳播給下一個人類宿主。盤尾絲蟲病主要發生在熱帶地區;99%以上的感染者生活在撒哈拉以南非洲的 31 個國家(28)。去年 6 月,全球衛生藥物開發(MDGH)和世界衛生組織熱帶病研究和培訓特別規劃(TDR)宣佈,FDA 批准口服 moxidectin 8 mg 用於治療 12 歲及以上患者的盤尾絲蟲病。FDA 還授予 MDGH 優先審評劵。此項批准是基於兩項隨機、雙盲對照研究的資料,每項研究都證實了moxidectin 相對於當前標準療法(ivermectin)在抑制面板中微絲蚴方面的顯著統計學優勢。TDR 旨在幫助非洲國家將 moxidectin 納入其根除戰略。


肌肉骨骼與結締組織疾病治療藥物

成人斯蒂爾病(AOSD)是一種罕見的系統性炎症疾病,其病因尚不清楚。患病者可能會出現高熱、刺痛、皮疹、關節和肌肉疼痛、喉嚨痛及其他與系統性炎症疾病相關的症狀。它是系統性青少年類風溼性關節炎(SJIA)的成人表現形式,也稱為成人斯蒂爾病。去年,歐盟委員會批准將 anakinra 阿那白滯素的適應症擴充套件到所有 28 個歐盟成員國包括 SJIA 和 AOSD 在內的斯蒂爾病治療。該批准基於臨床試驗資料以及科學文獻和已發表資料的 meta 分析。總體而言,anakinra 的評估基於 400 多名患有 Still 病的兒童和成人斯蒂爾病患者的資料,其中大多數患者的病情得到了緩解,症狀和體徵也得到了改善。來自斯蒂爾病的臨床試驗和已發表文獻的安全性資料,以及自 2002 年以來在斯蒂爾病和其他適應症中上市後使用的大量安全性資料顯示, anakinra 最常見的不良反應是注射部位的反應、頭痛和血膽固醇增加。

3 月,日 本 厚 生 勞 動 省 (Ministry of Health, Labou and Welfare) 批准了 Hernicore(condoliase,SI-6603)用於治療腰椎間盤突出的 NDA。Condoliase 是一種來源於細菌的選擇 性糖胺聚糖 (GAG) 斷裂酶,已被開發用於化學核溶解。該方法採用椎間盤內注射 GAG 降解酶來溶解腰椎間盤髓核的主要成分硫痠軟骨素。藥品研發公司 Seikagaku 在日本進行的臨床 III 期試驗中,與安慰劑組相比,給藥後 13 周最嚴重腿痛變化的主要終點顯著改善。由 KakenPharmaceutical 銷售的 Hernicore 於 8 月在日本上市。


免疫調節劑和免疫藥物

噬血細胞性淋巴組織細胞增生症(HLH)是一種超罕見、快速發展且通常致命的高炎症綜合症,其中干擾素(-γIFN-γ)的大量過表達被認為會驅動免疫系統過度活化,最終導致器官衰竭。存在形式包括原發性(家族性)和繼發性(獲得性)。根據免疫缺陷基金會(29)報道,原發性 HLH 是一種罕見的疾病,每年全球新生兒發病率約為 1:50,000。2018年 11 月,FDA 批准了一種結合並中和 IFN-γ 的單克隆抗體emapalumab(Gamifant),是近 25 年來首個 HLH 的新治療方法。在該藥物之前,HLH 的標準療法包括類固醇、化學療法和造血幹細胞移植。Emapalumab 由 NovImmune 發現和開發,並將由 Sobi 銷售,其計劃於 2019 年第一季度上市。該藥物在美國為孤兒藥,獲得突破性療法資格認定和罕見兒科疾病治療藥物,並獲得了 FDA 的優先審查。

去年,中國政府開始儲備由生物醫學工程研究所 (Institute of Biomedical Engineering),軍事醫學科學院 (Academy of Military Medical Sciences) 和天津康西諾生物技術公司 (Tianjin CanSino Biotechnology) 聯合開發的新型埃博拉疫苗。該疫苗命名為 Ad5-EBOV,由重組 E1 和編碼埃博拉病毒扎伊爾 2014 株糖蛋白的 E3 缺失腺病毒 5 型載體組成。與其他國家開發的液體埃博拉疫苗相比,中國實驗室的凍幹埃博拉病毒疫苗具有更高的穩定性,適合在非洲等高溫地區運輸和使用。這是自 2013 年西非爆發埃博拉疫情以來,第二種上市市場銷售的埃博拉疫苗 : 第一種疫苗 Gam Evac Combi 於 2015 年在俄羅斯上市。

2017 年 11 月,美國 FDA 批准了 Dynavax 的 Heplisav-B,這是該國 25 年來首個新型乙肝疫苗。Heplisav-B 由乙肝病毒表面抗原與硫代磷酸寡核苷酸免疫刺激序列(1018-ISS)組成,該序列是該公司的前體 Toll 樣受體 9(TLR9)激動劑,可增強免疫反應。與常規疫苗不同,它只需要間隔 1 個月進行兩次免疫接種,便達到保護性乙肝抗體反應。目前的乙肝疫苗需要在 6 個月內完成 3 次接種,近一半的成年人無法在 1 年內完成連續接種。Heplisav-B 於 2018 年 1 月在美國上市。2 月,免疫接種實踐諮詢委員會(ACIP)建議該疫苗用於 18 歲及以上的人群,稱改進的給藥計劃是其明顯優勢(30)。

GC-1107(Green Cross TD 疫苗)由 Green Cross 於 2018 年初在韓國上市。該疫苗用於預防白喉和破傷風。

7 月,NPO Petrovax Pharm 在 俄 羅 斯 獲 得 Grippol Quadrivalent 的上市許可。Grippol Quadrivalent 是一種 4 價、佐劑、滅活的亞單位疫苗,用於預防季節性甲型和乙型流感。這種不含防腐劑的疫苗採用抗原保護技術。它是俄羅斯首個四價流感疫苗,可以預防四種流感病毒株:H1N1、H3N2、B / Yamagata 和 B / Victoria。I-III 期臨床試驗(方案GriQv-III-16)的結果表明該疫苗具有良好的安全性和高療效。Grippol Quadrivalent,以單劑量注射器形式於 9 月上市。


癌症治療藥物

2018 年 11 月下旬,美國 FDA 批准了第二種用於治療具有特定突變的實體瘤的腫瘤藥物,而不考慮腫瘤在體內起源位置。因此,該批准支援開發“組織不可知”抗癌藥

物的新舉措。藥物硫酸拉羅替尼(larotrectinib sulfate, Vitrakvi;Loxo 腫瘤 / 拜耳)是一個原肌球蛋白相關激酶(Trk)抑制劑的 first-in-class 藥物(圖 8)。它適用於治療攜帶神經營養性受體酪氨酸激酶(NTRK)基因融合但無已知的獲得性耐藥突變的實體瘤成人和兒童患者,及腫瘤具有轉移性或手術切除可能導致嚴重發病率、無令人滿意的替代治療或治療後進展的實體瘤成人和兒童患者。NTRK 基因融合是基因組改變,其導致組成啟用嵌合TRK 融合蛋白產生,從而充當致癌驅動因子,促進腫瘤細胞中的細胞增殖和存活。根據總反應率(ORR)和反應持續時間,Larotrectinib接受了優先審查並獲得加速批准;對該適應症的持續批准可能取決於驗證性試驗中臨床療效的驗證和描述。在 TRK 融合癌的成人和兒童患者的臨床試驗的彙總結果中,larotrectinib 的 ORR 為 75%,包括 22%的完全緩解率。其在許多腫瘤型別中可觀察到臨床益處,包括肺、甲狀腺、黑素瘤、胃腸道間質瘤、結腸、軟組織肉瘤、唾液腺和嬰兒纖維肉瘤。Larotrectinib 為該適應症的孤兒藥,獲得突破性療法資格認定及罕見兒科疾病治療藥物資格認定,並立即在美國上市。

前列腺癌是一種高度激素依賴性的惡性腫瘤,雄激素阻斷療法是治療的根本。去年,美國批准並上市了apalutamide(Erleada; Janssen),一種新一代雄激素受體抑制劑,用於治療非轉移性耐去除性前列腺癌。在第 III 期 SPARTAN研究(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01946204)中,與安慰劑相比,apalutamide 降低了無轉移耐去除性前列腺癌患者 72% 的死亡或轉移風險,並使無轉移生存率中值延長了 2 年以上(31)。

馬來酸吡咯替尼(艾瑞妮)是江蘇恆瑞開發的一種口服酪氨酸激酶抑制劑。該藥物是 ErbB 受體酪氨酸激酶的不可逆抑制劑,對錶皮生長因子受體(EGFR)/ HER1、HER2 和 HER4 具有抑制作用(32)。2018 年,馬來酸吡咯替尼在中國獲得批准並上市,用於 HER2 陽性晚期乳腺癌的一線和二線治療。

10 月,FDA 批准了輝瑞公司的 talazo parib tosylate(Talzenna),一種聚 [ADP- 核糖 ] 聚合酶(PARP)抑制劑,用於治療 BRCA 突變或疑似 BRCA 突變、HER2 陰性、區域性晚期或轉移性乳腺癌的患者。FDA 還批准了 Myriad Genetics 的 BRACAnalysis CDx 作為 talazoparib 的輔助診斷。該批准是基於一項開放標籤臨床試驗EMBRACA(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01945775),該試驗隨機選擇 431 名 BRCA 突變的 HER2 陰性 區域性晚期或轉移性乳腺癌患者,分別接受 talazoparib(1 mg)或醫生指定的化療方案(卡培他濱,艾里布林,吉西他濱或長春瑞濱)。talazoparib 和化療組的中位無進展生存期分別為 8.6 和 5.6 個月。處方資訊包括骨髓增生異常綜合徵 / 急性髓性白血病(AML)、骨髓抑制和胚胎 - 胎兒毒性的警告和預防。任何等級中最常見(≥20%)的不良反應是疲勞、貧血、噁心、中性粒細胞減少、頭痛、血小板減少、嘔吐、脫髮、腹瀉和食慾下降(33)。Talazoparib tosylate 在批准後不久上市,成為第二個可用於治療乳腺癌治療的 PARP 抑制劑;第一種藥物,奧拉帕尼,在 2018 年也被批准新增適應症用於乳腺癌治療。口服活性 HER(ErbB)抑制劑達克替尼 (Vizimpro;輝瑞 )

於 9 月獲得 FDA 批准,並在此後不久上市。該藥物用於經 FDA 批准試驗檢測為 EGFR 外顯子 19缺失或外顯子 21L858R 替代突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC) 患者的一線治療。在 ARCHER 1050 試驗(ClinicalTrials.gov IdentifierNCT01774721)中,一項隨機、多中心、多國、開放標籤研究招募具有這些突變且無法切除的轉移性 NSCLC 患者,達克替尼組的中位無進展生存期為 14.7個月,而 EGFR 抑制劑吉非替尼治療組的中位無進展生存期為 9.2 個月(34)。

輝瑞的勞拉替尼 (Lorbrena) 是一種新型小分子 ATP 競爭性腫瘤間變淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK)和原癌基因酪氨酸蛋白激酶 ROS (proto-oncogene tyrosin-protein kinase ROS, ROS1) 抑制劑。9 月,它在日本被批准用於治療對 LK 酪氨酸激酶抑制劑具有耐藥或不耐受,ALK 突變陽性、晚期無法切除或複發性 NSCLC 患者。這是該產品的全球首次批准;FDA 於 11 月釋出了其批准。美國批准的適應症是治療患有 ALK 陽性轉移性 NSCLC 患者,這些患者已在克唑替尼和至少一種其他轉移性腫瘤ALK抑制劑上取得進展,或在艾樂替尼或色瑞替尼作為首次ALK 抑制劑治療中取得進展。根據腫瘤反應率和反應持續時間,該適應症獲得加速批審批。勞拉替尼於11 月底在其第一個市場日本上市。呋喹替尼(Elunate),和記中國醫療科技有限公司(Chi-Med)的口服活性血管內皮生長因子受體(VEGFR-1,-2 和-3)抑制劑去年在中國經優先審評後首次獲批。該藥物適用於無論之前是否接受抗VEGF 或EGFR 治療但至少曾接受過氟嘧啶、奧沙利和伊立替康等兩種全身抗腫瘤藥物治療無效的轉移性結直腸癌(CRC) 患者。臨床III 期FRESCO 試驗(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02314819)招募之前接受至少兩種化療方案的519 名轉移性CRC 和疾病惡化的

中國患者,結果顯示隨機接受呋喹替尼治療的患者總存活數明顯優於給予安慰劑的患者(9.3 月vs. 6.6 個月)。給予VEGF 抑制劑的患者中位無進展生存期也明顯延長(3.7 對1.8 個月),但不良事件發生率也較高(35)。然而,據Chi-Med 資訊,與其他VEGF 抑制劑相比,呋喹替尼具有較低的脫靶毒性。CRC 是中國第二常見的癌症型別,每年約有38 萬新確診病例。這種新療法於11 月上市。去年年底,抗序性細胞死亡蛋白1(PD-1)toripalimab單抗(TeRuiPuLi; 上海君實生物醫藥科技)被批准用於治療系統性療法失敗的區域性晚期或轉移性黑色素瘤患者。Toripalimab 是國內首個獲得中國監管部門批准的免疫檢測點抑制劑。此後不久,中國批准了第二種抗PD-1 單抗,

sintilimab(Tyvyt; 信達生物)。Sintilimab 用於治療復發或難治性經典霍奇金淋巴瘤。這兩項批准突出了中國在免疫腫瘤學這一日益重要和競爭日益激烈領域的崛起。

去年,FDA 還批准了Raf 激酶B(V600E 突變體)抑制劑encorafenib(Braovi)+ 口服活性MEK1/2 抑制劑binimetinib(Mektovi),組合治療FDA 批准檢測方法檢測

為BRAF V600E 或V600K 突變、無法切除或轉移的黑色素瘤患者。這兩種新型藥物由Array BioPharma 開發,並於6 月底經FDA 批准後立即上市。批准是基於臨床III 期

COLUMBUS試驗(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01909453)的結果,該試驗表明,與vemurafenib 單一療法相比,聯合治療的中位無進展生存期增加了一倍(分別為14.9 和7.3個月)(36)。接受encorafenib + binimetinib 治療的患者中只有5%因不良反應而停止治療。接受聯合治療的患者最常見的不良反應( 25%)是疲勞、噁心、腹瀉、嘔吐、腹痛和關節痛。隨後報告的資料顯示,計劃的總生存期分析中,與每日960 mg 維羅非尼治療相比,聯合治療降低了死亡風險。接受聯合治療的患者中位總生存期為33.6 個月,而接受vemurafenib 單一療法的患者為16.9 個月(37)。

9 月,歐盟委員會批准Braovi+Mektovi 聯合用於治療通過有效方法檢測到BRAF V600 突變無法切除或轉移的黑色素瘤的成年患者。這兩種產品在美國都是孤兒藥。

9 月底,FDA 批准了賽諾菲和Regeneron 公司開發的新型免疫檢查點抑制劑cemiplimab (Libtayo),用於治療適合治癒性手術或放射治療的轉移性面板鱗狀細胞癌(CSCC) 或區域性晚期CSCC 患者。這是FDA 首次批准一種專門用於第二常見面板CSCC 適應症的藥物。Cemiplimab 是一種完全人類抗PD-1 單抗,獲得晚期CSCC 突破性療法資格認定,並接受了優先審查。其批准後立即在美國上市。益生生物製藥公司的YS-ON-001(Yivyka)是一種凍幹狂犬病疫苗,由經PIKA 修飾的固定滅活純化狂犬病病毒株構成,其成分包括聚(I:C)、卡那黴素和鈣的穩定衍生物。該免疫療法於2018 年首次在柬埔寨上市,用於治療晚期實體瘤,包括肺癌,乳腺,肝癌,結腸直腸癌和胃癌。同樣在9 月FDA 經過優先審查批准了Verastem 的duvelisib(Copiktra),用於治療經至少兩次既往治療後的復發或難治性慢性淋巴細胞白血病/ 小淋巴細胞淋巴瘤

成年患者。Duvelisib 也獲得加速審批,用於治療經至少兩次既往系統性治療後的復發或難治性濾泡淋巴瘤成年患者。Duvelisib 是第一個被批准的磷酸肌醇3- 激酶(PI3K)-δ和PI3K-γ 的雙重抑制劑,兩種批准適應症均為孤兒藥,並在批准後立即上市。如警告框所示,使用該藥物會導致四種致命和/ 或嚴重毒性(感染、腹瀉或結腸炎、面板反應和肺炎)。因此,該公司正在進行資訊風險評估和緩解策略。

異檸檬酸脫氫酶(IDH)在三羧酸迴圈中催化異檸檬酸轉化為α- 酮戊二酸,是一個家族的三種同功酶,即IDH1、IDH2 和IDH3。正如去年本報告所述,第一種IDH2 抑制劑(enasidenib mesylate)於2017 年上市,用於治療復發或難治性AML(R / R AML)。2018 年,第一種IDH1 抑制劑進入市場:Agios Pharmaceuticals 公司的ivosidenib(Tibsovo)。

該口服藥物在7 月獲得FDA 批准,並立即上市。其可用於經FDA 批准的試驗檢測的IDH1 突變的R/R AML 治療。在6%-10%的AML 患者中,突變的IDH1 酶阻斷了正常的血液幹細胞分化,導致急性白血病的發生。Ivosidenib 與雅培RealTimeIDH1 配套診斷檢測同時獲得批准,用於選擇R/RAML 患者進行藥物治療。

去年9 月,FLT3(FMS 樣酪氨酸激酶3)抑制劑吉爾替尼(Xospata; 安斯泰來)在日本獲批生產和上市,其用於FLT3 突變陽性R / R AML 治療。根據安斯泰來的資料,每

年大約有5500 例新增AML 病例被確診,其中三分之一的AML 患者有FLT3 突變。該藥物於2 個月後在美國獲得批准,其可用於治療經FDA 批准的試驗檢測具有FLT3 突變的R/ R AML 成年患者。Gilteritinib 在日本、美國和歐盟均為FLT3 突變陽性AML的孤兒藥。它也是首批獲得創新藥物資格的藥品之一。安斯泰來的Gilteritinib 於11 月底在美國上市,12 月初在日本上市。

輝瑞hedgehog(Hh)通路抑制劑glasdegib maleate(Daurismo)於去年11 月獲得FDA 批准,與低劑量阿糖胞苷聯合治療75 歲及以上的新診斷AML 成年患者,或者

患有合併症不能使用強化誘導化療的患者。AML 是成人中最常見的生存率最低的惡性骨髓疾病。該病的男性患者多於女性,發病時的中位年齡為70 歲。Glasdegib 是第一種Hh 訊號通路抑制劑的抗白血病藥物。該途徑在胚胎髮育中起重要作用;然而,成人Hh 訊號傳導的異常啟用會導致癌症幹細胞的發生和發展。該產品於12 月初在美國上市。

Calaspargase pegol (Asparlas; Servier) 是一種用於治療兒童和年輕人(1 個月至21 歲)急性淋巴細胞白血病(ALL)的新型酶療法,於2018 年12 月下旬被FDA 批准。該產品由一種從大腸桿菌中提取的天門冬醯胺特異性酶組成,該酶是L- 天冬醯胺酶(L- 天冬醯胺醯胺水解酶) 和帶有丁二醯碳酸酯連線臂的單甲基氧基聚乙二醇(mPEG)的偶聯物。L- 天冬醯胺酶是催化氨基酸L- 天冬氨酸轉化為天冬氨酸和氨的酶。根據FDA 批准的藥品說明書,calaspargase pegol 的藥理作用是基於血漿L- 天冬醯胺的消耗而選擇性殺死白血病細胞。天門冬醯胺合成酶低表達的白血病細胞合成L- 天門冬醯胺的能力降低,因此依賴於外源性的β- 天冬醯胺來存活。Calaspargase pegol被批准作為ALL 多藥化療方案的其中一部分,並在美國為孤兒藥。與其他可用的pegaspargase 產品相比,新產品提供了更長的劑量間隔時間。

毛細胞白血病(HCL)是一種罕見的、慢性的、生長緩慢的白血病,其中骨髓過度產生異常的 B 淋巴細胞。HCL 可導致嚴重且危及生命的病症,包括感染、出血和貧血。在美國,每年大約有 1000 人確診為 HCL。雖然許多患者最初對治療有反應,但 30%至 40%的患者在首次治療後 5 至 10 年會復發。9 月,第二代免疫毒素 moxetumomab pasudotox (Lumoxiti; 阿斯利康 ) 獲得美國 FDA 批准,用於治療複發性或難治療 HCL 成年患者,這些患者此前至少接受過兩種系統性治療,包括嘌呤核苷類似物治療。Moxetumomab pasudotox 包括一個以 CD22 受體為靶點的二硫相連抗體片段 (dsFv),其與一種特異性工程毒素分子 ( 假單胞菌外毒素 PE38) 融合,使非靶向毒性降到最低。在整個免疫毒素通過 CD22 受體內化後,該分子通過細胞內釋放毒素起作用。經過優先審查,根據一項 80 例 HCL 患者的單臂、開放標籤的 Moxetumomab pasudotox 單一療法的 III 期臨床試驗資料,這些患者曾接受過至少兩次治療,包括嘌呤核苷類似物(ClinicalTrials.gov 識別符號 NCT01829711),該藥物獲得批准。試驗結果顯示,75%接受 moxetumomab pasudotox 的患者獲得了總體應答,而 30%的患者具有持久的完全應答。血液學緩解的中位時間為 1.1 個月(範圍:0.2-13)。在資料截止時,在隨訪中位數 16.7 個月後,完全應答的中位持續時間沒有達到。處方資訊包括一個警告框,提示其不良反應與已報告用免疫毒素治療一樣,可能會出現毛細血管滲漏綜合徵和溶血性尿毒症綜合症。Moxetumomab pasudotox 是 20 多年來第一個新的 HCL 治療藥物,並且在美國為孤兒藥,於 2018 年 10 月上市。

母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤(BPDCN)是一種侵襲性和罕見的骨髓和血液疾病,可以影響多個器官,包括淋巴結和面板。它通常表現為白血病或進展為急性白血病。與女性相比,這種疾病更常見於男性和 60 歲以上的患者。去年年底,美國 FDA 批准了 BPDCN 的第一種治療方法:CD123 定向的細胞毒素 tagrax ofusp(Elzonris; Stemline Therapeutics)。CD123 是鑑別 BPDCN 的關鍵標記物,並且是該疾病和多種其他癌症治療研究中迅速出現的新興靶標。Tagraxofusp 是第一個批准的 CD123 靶向治療藥物。這個獲得優先審查的 BLA 是基於針對未接受治療或先前治療的 BPDCN 患者的多中心、多佇列、開放標籤、單臂臨床試驗(ClinicalTrials.gov Identifier NCT02113982)結果。在第 3 階段(關鍵)佇列中,13 名未接受治療的 BPDCN 患者按標記劑量和計劃接受 tagraxofusp 治療。藥效以完全緩解

或臨床完全緩解率(CR / CRc)為依據,其中 CRc 定義為面板殘留異常不提示活動性疾病的完全緩解,在該關鍵佇列中,CR / CRc 率為 53.8%(7/13)(95% CI:25.1,80.8)。未達到 CR / CRc 的中位持續時間(範圍:3.9 至 12.2 個月)。Stemline 宣佈該產品將與 2019 年初上市。

澳大利亞治療藥品管理局(TGA)於 2018 年底首次批准了PharmaMar 的新型抗癌藥物 plitidepsin(Aplidin)。Plitidepsin 是一種完合成化合物,最初是從海洋被膜狀白化無毛蕨中分離出來,其具新的作用機制:它結合並阻斷蛋白質真核伸長因子 eEF1A2。最終通過多種途徑的改變,導致細胞週期阻滯、生長抑制和誘導凋亡 (38,39)。Plitidepsin 適用於與地塞米松聯合治療多發性骨髓瘤,以及對兩種既往治療方法(蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑)失敗或有抗藥性的患者。該藥物將由 PharmaMar 的亞洲營銷合作伙伴 Specialized Therapeutics Asia Pte 銷售


眼科疾病藥物

Spark Therapeutics 在去年推出了一種一次性基因療法voretigene neparvovec(Luxturna),用於治療兒童和成人雙等位基因 RPE65 突變相關的視網膜營養障礙性疾病,這是一種超罕見的進展性疾病,可導致視力喪失並引起失明。Voretigene neparvovec 是 FDA 批准的首個遺傳性疾病的基因療法,是首個且唯一一個遺傳性視網膜疾病的藥物治療方法,也是美國批准的第一種腺相關病毒載體基因療法。其用途僅限於兩個 RPE65 基因拷貝中都有突變並由他們的主治醫師確定具有足夠活視網膜細胞的患者。該治療既不刪除也不替換患者突變的 RPE65 基因,而是提供能夠矯正視力的該基因的第三個功能性拷貝。該療法僅在選定的治療中心由視網膜外科醫生實施。Voretigene neparvovec 在美國為孤兒藥物,因為它被指定用於治療 1,000-2,000 名美國人罕見盲症。

去 年 春 天,Aerie Pharmaceuticals 宣 布 在 美 國 上 市 Rhopressa ( 甲磺酸奈他舒地爾眼液 ), 這是一種每日一次的新型眼藥水,用於降低青光眼和高眼壓患者的眼內壓。該藥物是一種 Rho 激酶抑制劑,已於 2017 年 12 月獲得 FDA 批准。

Santen Pharmaceutical 和 Ube Industries 於 9 月獲 得了 omidenepag isopropyl(Eybelis)眼液在日本的製造和銷售許可,用於青光眼和高眼壓治療。Omidenepag isopropyl是一種選擇性前列腺素類 EP 2 受體激動劑,是一種新機制的眼用降壓藥。該產品於去年 11 月底在其首個市場日本上市。

去年 12 月,FDA 批准了 Ocular Therapeutix 的Dextenza,一種用於治療眼科手術後眼部疼痛的新型地塞米松眼內製劑。Dextenza 是一種不含防腐劑的眼部插入物,可插入淚下孔和淚小管中。一次插入可釋放 0.4 mg 劑量的地塞米松,最長可持續 30 天。因此,Dextenza 有可能取代目前的護理標準下需要多達 70 次區域性眼類固醇滴液的複雜滴眼液療法。


代謝疾病藥物

降低膽固醇是預防心血管疾病的重要目標。儘管有幾類降血脂藥物,大部分是他汀類藥物和貝特類藥物,但這一目標在許多患者中仍未得到滿足。貝特類藥物是過氧化

物酶體增殖物啟用受體 -α(PPARα)激動劑,但對 PPARα受體具有低效性和有限的選擇性。對該作用機制藥物的進一步研究導致發現了更好平衡治療效果和副作用的選擇性 PPARα 調節劑(SPPARMα)。這些藥物通過與 PPARα受體結合並調節參與脂質代謝的基因表達而發揮治療效果,從而降低血漿三甘油酯水平並增加 HDL- 膽固醇水平。

去年 6 月,SPPARMα pemafibrate(Parmodia; Kowa)被引入日本,用於治療包括家族性高脂血症在內的高脂血症。在日本對血脂異常患者進行的臨床試驗中,pemafibrate導致甘油三酯減少,HDL 膽固醇增加,以及肝酶減少。在一項評估藥物與他汀類藥物相互作用的研究中,藥物的血藥濃度沒有改變。

2018 年 2 月,歐 盟 委 員 會 就 Kyowa Hakko Kirin 和Ultragenyx 提交的有關 burosumab(Crysvita)的有條件市場授權釋出了一項正面的決定,表示 burosumab 可用於治療 1 歲及以上的兒童經骨病影像學確證的 X 連鎖低磷血癥(XLH)及青少年骨骼增長性 X 連鎖低磷血癥。FDA 於 4 月份第二個批准,該產品於 5 月在其首個市場德國上市。根據美國國家罕見疾病組織(National Organization for RareDisorders)的資料,XLH 是一種嚴重的疾病,在全球範圍內每年約有 2 萬分之一的個體受影響。患有 XLH 的兒童可能會出現腿部弓形或彎曲、身材矮小,並可能出現嚴重的骨骼和 / 或牙齒疼痛。一些患有 XLH 的成年人會有持續的不適或併發症,如關節疼痛、行動不便、牙齒膿腫和聽力喪失。

Burosumab 是一種針對磷脂激素成纖維細胞生長因子 23(FGF23) 的重組全人單克隆 IgG1抗體的 first-in-class 藥物。這種激素通過調節腎臟的磷酸鹽排洩和活性維生素 D 產生來降低血清磷和活性維生素D9Burosumab水平(圖 )。在歐盟是孤兒藥,在美國被指定用於治療 XLH 的罕見兒科疾病。

α- 甘露糖苷病是一種極為罕見的溶酶體貯積症,由編碼α- 甘露糖苷酶的 MAN2B1 基因的遺傳突變引起。這些突變能干擾 α- 甘露糖苷酶分解含甘露糖的寡糖的能力,導致寡糖在溶酶體中積累。低聚糖的異常積累導致導致細胞死亡進而引發組織和器官受損,從而導致 α- 甘露糖苷病的特徵性病變,包括骨骼異常和智力障礙。根據美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)的資料,全球約有 500,000 分之一人患有 α- 甘露糖苷病(40)。去年,歐洲委員會批准了世界上首個針對這種疾病的酶替代療法:

Chiesi 的 velmanase alfa(Lamzede),用於治療輕度至中度 α- 甘露糖苷病患者的非神經症狀。這種孤兒藥的市場授權是在特殊情況下根據歐盟對治療極其罕見疾病法規批准的。Velmanase alfa 在 5 項臨床研究中對 34 名患者 ( 年齡 6-35 歲 ) 進行了研究,表明在長達 4 年的觀察中,疾病特異性生物標誌物、運動和肺功能以及生活質量指標均有所改善。

腺苷脫氨酶嚴重聯合免疫缺陷(ADA-SCID)是由提供了產生 ADA 酶指令的 ADA 基因突變引起的罕見和嚴重的嘌呤代謝紊亂。這種“管家”酶遍佈全身,但在淋巴細胞中最活躍。當功能正常時,酶會消除對淋巴細胞有毒的腺苷和脫氧腺苷。在 ADA 缺乏的情況下,腺苷和脫氧腺苷會達到毒性水平,導致 T 細胞和 B 細胞死亡,使患者無法抵抗細菌、病毒和真菌感染(41)。ADA-SCID 是一種罕見的疾病,影響全世界1 / 1,000,000 至 1 /200,000 的新生兒(42),如果不治療則致命。

去年,FDA 批准了LeadiantBiosciences 的 elapegademase (Revcovi),一種 PEG 化的重組 ADA,作為兒童和成人患者的 ADASCID 的酶替代療法。經優先審查後,根據兩項多中心、開放標籤試驗的結果,NDA 獲得批准。這些結果表明,elapegademase 可以增加 ADA 活性,降低作為 ADA-SCID 標誌物的毒性代謝物濃度,並改善總淋巴細胞計數。Leadiant 的上市後承諾包括一項臨床研究,該研究將記錄使用酶替代療法的患者的健康狀況。該產品於 12 月上市。

苯丙酮尿症(PKU,或苯丙氨酸羥化酶缺乏症)是一種遺傳性疾病,其特徵在於通過飲食獲得的苯丙氨酸(Phe)在血液中積聚。如果不治療 PKU,苯丙氨酸在體內會累積到有害水平,導致智力障礙和其他嚴重的健康問題。PKU 的症狀和體徵從輕微到嚴重不等。這種疾病最嚴重的形式被稱為典型 PKU。患有典型 PKU 的嬰兒在幾個月大之前表現正常。如果不進行治療,這些兒童就會發展成永久性智力障礙。癲癇發作、發育遲緩、行為問題和精神障礙也很常見(43)。到目前為止,治療方案僅限於飲食管理或使用一種天然存在的酶輔助因子 6R-BH4 的合成物 sapropterin dihy-drochloride(Kuvan)(44)。去年,FDA 批 準了一種新的治療方案:酶替代療法 pegvaliase(Palynziq; BioMarin)。該藥物可用於降低在現有療法下血液苯丙氨酸濃度不受控制,即大於 600μmol/ L 的 PKU 成人患者的血液苯丙氨酸濃度。Palynziq 是一種聚乙二醇化的重組苯丙氨酸解氨酶,是第一種通過幫助身體分解 Phe 來靶向 PKU 潛在病因的療法。它在美國是孤兒藥,獲批不久後便上市。


口腔及牙科疾病治療藥物

7 月,美國 FDA 批准了 Merz 公司提交的補充 BLA,即 incobotulinumtoxinA (Xeomin) 用於治療成人患者的慢性流涎或過度流涎。流涎是神經系統疾病包括帕金森病,肌萎縮側索硬化或腦癱患者及中風患者的常見症狀。這種情況可能是由於唾液難以保持在口腔內、吞嚥困難或面部肌肉控制困難導致。Xeomin 是美國批准的第一種也是唯一一種可用於該適應症的神經毒素。經優先審查後,該批准是基於一項 184 名患者隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、III期臨床試驗,該試驗符合協同的主要療效指標。參加研究的受試者分別接受安慰劑(n = 36)、非肉毒桿菌毒素 A 75 (Un = 74)或鈣調蛋白毒素 A 100 U(n = 74)。與安慰劑相比,在第 4 周,接受 100U 鈣調蛋白毒素 A 的受試者的未受刺激唾液流速和總體印象變化量表對比注射前的基線,均有統計學上的顯著改善。安慰劑組和治療組不良事件的總體發生率相近,沒有新的或意外的不良事件報告。Xeomin 最早於 2010 年被 FDA 批准用於治療成人頸椎肌張力障礙和眼瞼痙攣,2015 年後期被 FDA 批准用於治療成人上肢痙攣。


中毒與藥物濫用治療藥物

3 月,FDA 批准將已確定的粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)沙格司亭(Leukine)的新適應症:提高急性暴露於骨髓抑制劑量輻射的成人和兒童患者的存活率。沙格司亭可以通過促進骨髓細胞恢復,發育成有助於抵抗感染的白細胞,幫助急性輻射綜合徵造血異常患者。批准基於一項根據動物條例進行動物藥效研究,並由 Partner Therapeutics 開發該適應症。在最小支援治療條件下,接受致死劑量全身輻照後 48 小時用藥,50%受試者生存率提高。沙格司亭最初於 1991 年獲得批准,用於縮短 55 歲及以上急性粒細胞白血病成年患者在誘導化療後的中性粒細胞恢復時間,減少嚴重和危及生命的感染髮生率。隨後批准了該藥若干與腫瘤有關的適應症。

2018 年 10 月,GABAB 受 體 激 動 劑 巴 氯 芬(Baclocur; Ethypharm)獲得法國監管機構批准作為酒精重度治療藥物上市銷售。儘管該適應症藥物研究已超過 15 年,但這標誌著巴氯芬首次獲得用於此項適應症的法規批准。它特別適用於治療高危酒精消耗的酒精依賴性成年患者。批准的產品在獲得當局的批准、法國國家衛生管理局透明委員會意見以及衛生產品經濟委員會的報銷價後,將於 2019 年下半年上市。


診斷試劑

2018 年 7 月,Strongbridge Biopharma 宣佈醋酸馬西瑞林(Macrilen)在美國上市,這是一種可口服的胃飢餓素激動劑,可用於診斷成人生長激素(GH)缺乏症患者。馬西瑞林刺激垂體 GH 分泌進入迴圈系統。口服給藥後 90 分鐘後,四個血液樣品中檢測到受刺激的 GH 水平。Macrilen由 ÆternaZentaris 發現並開發,其美國和加拿大授權給Strongbridge。它是罕見內分泌疾病成人 GH 缺乏症的首個診斷試劑,為孤兒藥狀態。

表 II 列出了本文所述的 64 種新上市藥物和生物藥以及 19 種新拓適應症產品的詳細情況。部分新產品的銷售預測如表 III 所示,其中產品按預計 2024 年的年度總銷售額順序列出。這篇綜述中的資訊以及隨附的表格來自公司通訊稿、BioWorld Science(前湯森路透藥物新聞)和科睿唯安Integrity 和 Cortellis 資料庫。

參考文獻詳見全文


延伸閱讀:【科睿唯安精彩報告回顧】《2018年度新藥報告》(1)


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