勁方醫藥專訪 | 提前“卡位”,再拼“差異化”

2019-09-11 14:06:49

創新藥研發的本質是滿足中國乃至全球未滿足的臨牀需求。對於新藥研發而言,最關鍵的第一步就是“立項”。

儘管勁方醫藥的歷史不算太悠久,但這家由一羣“老將”創立、致力於“全球新”的新藥企業,在“破殼”之際便樹立了比較清晰的研究導向,使得產品的開發過程少走了些許彎路。2019年8月1日,勁方醫藥正式啟動在研產品GFH018的I期臨牀試驗,這是一款基於TGF-β受體家族TGF-βR1靶點的小分子激酶抑制劑。

醫藥魔方近日採訪了勁方醫藥創始團隊,並聆聽了他們選擇TGF-βR1靶點作為首個攻關項目背後的考量標準。

勁方醫藥創始團隊(從左至右依次是呂強、鄭彪、蘭炯)

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立項不是“拍腦袋”,找準治療的關鍵靶點

勁方醫藥是一家免疫機制驅動型的創新藥企業,主攻兩大類疾病,一個是目前備受業內追捧的腫瘤,另一個則是自身免疫性疾病。在腫瘤領域,PD-1/PD-L1、EGFR、VEGFR、BTK……是大家耳熟能詳的靶點。在如今競爭日漸激烈的環境中,“後起之秀”想在存量市場分得一份羹,難度顯然不低。
 
也有人認為,儘管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功,但總體上還是有約60~70%病人的腫瘤對PD1抗體治療沒有應答。最新的研究證實,除PD-1/PD-L1信號通路之外,腫瘤特異性T細胞激活還需要其它信號通路的參與。


TGF-βR1這個靶點便是勁方醫藥的切入點之一。勁方醫藥董事長呂強博士預計,可能在不久的將來,以PD-1抗體為代表的“免疫檢查點抑制劑”會成為越來越多腫瘤適應症的一線治療手段,而TGF-βR1恰恰是針對這類藥物應答率低的腫瘤,或其治療產生耐藥的病人羣體,具有廣泛的潛在市場空間。
 
“GFH018有潛力成為一款真正的‘全球新’,因為全球尚無針對該靶點的藥物獲批上市”。呂強對這款藥物的創新性似乎胸有成竹,“我們做全球新的目標很明確,要麼成為中國同類中的前3家;要麼與國外同類產品差距不超過3年。

在勁方醫藥首席執行官(CEO)蘭炯博士看來,GFH018的立項不是“拍腦袋”的。該產品的立項既是基於對TGF-β通路的機制、分子篩選的理解,也是團隊在IO熱之後對項目及信息捕捉的理性認知。

這是因為在腫瘤治療中,TGF-βR1屬於TGF-β超家一組新近發現的調節細胞生長和分化的靶點,在不同的情況下分別發揮着腫瘤抑制和腫瘤促進的作用。

TGF-β信號在晚期腫瘤中介導的免疫逃逸


“一方面,TGF-β在晚期腫瘤中高表達,參與調節腫瘤的EMT,在腫瘤浸潤、轉移中發揮着重要作用;另一方面,TGF-β能通過影響腫瘤的微環境來促進或抑制腫瘤的發展和轉移。”勁方醫藥首席科學官(CSO)鄭彪博士略有所思,“這些都表明TGF-β是一個潛在的腫瘤治療靶點。”
 
“作為TGF-β超家族的一份子,GFH018的靶點TGF-βR1在TGF-β的信號傳導途徑中起着關鍵的作用,在癌症治療和抗組織纖維化過程中,並被看作是醫治這些疾病的關鍵靶點。”鄭彪繼續説道。

並且,在8月17日上海舉辦的關於TGF-β的一場學術研討會上,國家千人計劃特聘專家、浙江大學生命學院馮新華院長也表示了同樣的觀點。

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靶點研究在曲折前進,勁方團隊“提前卡位


眾所周知,新藥研究是“九死一生”的博弈。同樣地,在TGF-β通路相關的藥物研發中,並非一番坦途。2015年BMS向Rigel支付3000萬美元開發一款TGF-β抑制劑,但雙方在2018年取消了這項合作。事實上,這是由於靶向TGF-β通路的藥物開發不同於合成其它分子,如何最大限度地降低與靶點相關的毒性是其中難點之一。

做創新藥的魅力好比“山重水複疑無路,柳暗花明又一村。”今年2月,GSK與默克簽署了一項總額高達37億英鎊的合作協議,合作開發一種能同時靶向PD-L1和TGF-β通路的雙功能融合蛋白免疫療法M7824。6月初,默沙東宣佈將以7.73億美元收購TilosTherapeutics,旨在獲得後者基於TGF-β通路的在研抗體產品。

顯然,M7824是默克在免疫檢查點抑制劑進行的“差異化”佈局。其PD-L1抑制劑avelumab不是最早上市的PD-1/PD-L1,默克在此領域已經失去了先發優勢,繼續深耕該靶點前景不明,倒不如選擇另一個與它協同的靶點。而GSK曾經退出腫瘤項目,這次與默克合作,則是希望藉此重振旗鼓,重返腫瘤領域。換句話説,GSK在押注TGF-β通路(見:GSK加速回歸腫瘤賽道)。

從TGF-β受體(比如TGF-βR1)着手開發抑制TGF-β功能的藥物則是另一個方向。時至今日,禮來製藥研發的galunisertib是全球進展最快的TGF-βR1項目,目前處在全球II期臨牀階段

Kerry Blanchard博士是前禮來中國研發負責人,曾參與了galuniertib的深度開發並負責此項目的轉化醫學。在同一場研討會上,他向與會者分享了這個試驗藥物的早期開發經歷並指出:“TGF-βR1抑制劑這樣的分子,其最終的成藥性不是靠MTD(最大耐受劑量)來驅動其功能。相反有證據表明,當下遊SMAD的磷酸化達到30%以上時就足以驅動免疫功能的變化。因此,開展這類機制的藥物開發需要全新的思路,尤其在病人篩選方面以及藥物作用於患者時的功能檢測方面,需要花大力氣。”

部分佈局TGF-βR1靶點的企業

在國內創新藥企業裏,目前有關該靶點進入臨牀試驗的同類項目僅有2個,一個是瓔黎藥業YL-13027,另一個便是勁方醫藥的GFH018。

“我們立項時,M7824還沒怎麼成氣候。”呂強吿訴記者,“做創新藥,卡位很重要,我們從成立伊始就決定要做TGF-βR1靶點,勁方針對該靶點的第一個項目是GF-101, 後來確認了臨牀前候選化合物GFH018。”

趙蓉博士是GFH018臨牀試驗負責人。據她介紹,GFH018在體外測定和體內動物模型中有效抑制TGF-βR1活性及其下游功能,某些腫瘤模型的起效劑量遠低於galunisertib。這些臨牀前研究使GFH018成為一種新型TGF-βR1抑制劑,有望作為單一療法或晚期實體腫瘤聯合治療的一個組成部分。早期研究數據已經以海報形式在AACR2019上刊發(見Poster No.4098)。

值得一提的是,受益於CDE的臨牀試驗默許制度改革,勁方醫藥今年2月向CDE遞交GFH018臨牀試驗申請,申請各環節均一次性通過,並於8月1日在上海東方醫院召開臨牀I期啟動會,由中國臨牀腫瘤學會理事長李進教授擔任PI。

趙蓉(左一)攜臨牀團隊乘坐復興號抵達北京;行李箱內為GFH018的紙質臨牀申請材料

趙蓉透露,在產品適應症的開發策略上,勁方醫藥計劃I期臨牀試驗將主要以GFH018的單藥爬坡和擴展為主,後續將會進行與免疫檢查點抑制劑或其他標準治療進行聯用的探索。目前公司正在與國內的部分PD-1企業溝通進行合作的可能性。

3

創業是一道“拼盤”,拼的是“差異化”

《道德經》雲:“治大國,若烹小鮮。”曾先後在美國惠氏、諾華製藥任高級研發主管,分別領導過全球項目開發與平台運營的呂強認為,創業的方法論,不過如此。
 
“做一家創新藥公司,好比做一道拼盤。首先需要樹立自己的目標;其次是知道自己能做的和不能做的,再就是正確的時間找對的人,做的事情;最後你比其他人上菜快,味道更好,就有市場……”呂強形象比喻道。

呂強於2008年回國先後就任藥明康德副總裁,揚子江藥業集團首席科學官(兼任上海海雁公司總經理)、譽衡藥業首席科學官及基石藥業高級運營副總裁。他在譽衡和基石期間,帶領團隊先後分別開發了PD-1和PD-L1抗體藥物,目前分別在臨牀II、III期。

和業內許多科學家一樣,呂強也常常思索,眾多的PD-1/PD-L1究竟該如何生存,找到自己的出路呢?拼價格戰、拼存量市場顯然皆不是“最優解”。

“從技術上講,TGF-β是個不錯的通路;從商業角度説,我們提前卡位, 找到一個方式,作為PD-1/PD-L1差異化戰略的一個工具。因為我曾經對第N個PD-1產品的痛點感同身受,就是如何進行差異化?”呂強解釋道。“默克M7824作為PD-L1產品的差異化定位取得了初步成功。這既啟示了我們未來的戰略考慮,也給予了我們對該靶點更大的信心”。

如果説在海雁的經歷是呂強與蘭炯的首次搭檔創業,勁方醫藥則是他們二人懷有共同理念再次出發。“主要就是信念和情懷,懷着必須做一個原創新藥的理念走到了一起。”蘭炯補充道。
 
鄭彪的經歷與呂強和蘭炯有所不同,他是那種典型的科學家性格,加入勁方醫藥之前,他主要是在跨國藥企(GSK、強生等)從事研究及立項工作,並曾在美國德州貝勒醫學院病理及免疫系擔任終生教授。

如今鄭彪主要負責勁方醫藥的整個產品戰略,把關整體研發管線並主導新治療領域的開拓。他笑言,作為首席科學官,做實驗是他的樂趣之一,因此也常常與實驗室的小夥伴“打成一片”,指導具體項目的一些細節工作,比如生物學方面的評判與機理研究。

在做實驗的鄭彪

儘管勁方醫藥目前僅有1個產品進入臨牀階段,但其管線上的另外6個項目都是聚焦國際上尚未經過臨牀有效性驗證(Proof of Concept,即POC)的靶點,具有較早的前瞻性。

而在鄭彪看來,免疫學是臨牀醫學的基礎與龍頭學科,免疫機理則是整個產品線的核心與抓手,“我們的策略是主攻免疫。”有鑑於此,勁方醫藥的第一波研發項目以調節腫瘤微環境為切入點;第二梯隊項目為針對腫瘤成熟靶點家族新亞型的新藥研發;第三類項目為針對機理成熟免疫靶點的新藥研發,包括新型小分子藥物及生物大分子藥物

外行看熱鬧,內行看門道。每一家企業都有自己獨特的生存方式。但是要成為一家偉大的企業,必須既要有一個宏偉的目標,同時也得有務實接地氣的做法。換句話説,不僅僅是科學家,還需要有商業的視野。勁方醫藥的團隊組合,顯然是做到了高度互補性。

談及未來,呂強很堅定,“雖然我們成立時間不長,但方向很明確——聚焦有市場前景的創新藥,成為一家全球新的國際化藥企。

參考資料:Transforming Growth Factor-b Signaling in Immunity and Cancer.Immunity 50.April 16.2019

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